乳腺癌雌激素受体(18F-FES)和表皮生长因子受体(¹¹C－PD153035)

乳腺癌雌激素受体(18F-FES)和表皮生长因子受体(¹¹C－PD153035)在乳腺癌个性化医疗中应用

新疆自治区人民医院PET-CT中心 杨小丰 柴黎明
广州医学院第一医院PET-CT中心 陈萍
GE Healthcare China 关燕 杨德俊

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。我国乳腺癌的发病率呈现逐年上升的趋势，在大中型城市尤为突出。对乳腺癌生物学特性的研究表明，乳腺癌是多因素、多基因作用下发生的全身性疾病。早期的乳腺癌已经有可能存在极小的隐匿转移灶，以至于严重影响临床治疗效果。目前临床已经能够采用专用乳腺机、超声波诊断技术、CT、MRI（核磁共振仪）、PET-CT(功能分子影像设备)等检查早期发现乳腺癌。专用乳腺机和超声波技术检查项目最大的优点是成本低、易于普及，但是最大的不足是仅仅反映乳腺肿块的解剖结构，无法观察肿块的血流灌注、组织代谢，特别是在分子结构的蛋白质功能、基因表达的水平，无法使我们从肿块的解剖结构、血流灌注、组织细胞代谢到蛋白质功能、基因表达整体上观察肿块。CT和专用乳腺机和超声波技术检查项目相比除了提供解剖结构外还能够提供乳腺组织血流灌注的信息；MRI和CT相比不但能够提供多参数解剖结构、血流灌注的信息，而且能够提供乳腺组织细胞代谢的信息。但是目前MRI还是无法为常规临床提供酶、受体、基因图像信息，特别重要的是由于肿瘤基因表达上个体差异，有的患者对治疗药物，比如雌激素治疗就敏感，而有的患者对雌激素治疗效果就差[1、2、3]。PET/CT是目前唯一能够为临床提供乳腺组织解剖结构、血流灌注、组织代谢及酶、受体、基因表达的图像信息。

采用类固醇激素能够和乳腺癌细胞表面受体进行特异性结合以达到检测乳腺癌组织中相关受体分布和浓度,进行肿瘤诊断、分期、治疗效果判断和疗效观察。分子影像和传统的代谢现象技术方法相比，具有高灵敏、高特异性、个体化的特点，使早期诊断乳腺癌和疗效观察的重要方法[1、2]。18F-FES是正电子放射性雌激素受体显像剂。由于只有雌激素受体阳性的乳腺癌进行18F-FES临床显像时才能够有阳性显像。所以18F-FES临床显像被用于指导乳腺癌治疗方案选择和抗激素治疗疗效临床监测。乳腺癌患者中仅仅有45%左右患者雌激素受体表达是阳性，也就是讲乳腺癌发生和体内雌激素水平升高有关系，在临床对于雌激素患者阳性的患者和阴性患者临床治疗方法具有明显的区别。

表皮生长因子受体（EGFR）是一个分子量为17kDa的跨膜糖蛋白，有配体依赖性的酪氨酸激酶活性，除造血干细胞外，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有过表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，通过自分泌途径在肿瘤细胞衍生、凋亡、去分化、新生血管形成、侵袭及转移等过程中发挥重要作用，它的过度表达常与肿瘤预后差、转移快、生存短等相关。在对乳腺癌病变过程中,对c-cerbB2、EGFR和p53基因表达异常惊醒的研究表明，三种癌基因蛋白免疫组化染色的阳性率与乳腺癌的进展的阶段之间有显著的相关性，及随着乳腺癌的进展，三种癌基因蛋白表达的阳性率逐渐上升。具有局部转移(regional metastasis)和远端转移(distant metastasis)的肿瘤细胞中三种癌基因蛋白免疫组化染色的阳性率显著高于未发生转移的肿瘤细胞的阳性率。而且转移发生的位点越多，三种癌基因蛋白的阳性率也越高。在复发的肿瘤细胞中,三种癌基因蛋白的免疫组化染色的阳性率也显著高于无复发倾向的肿瘤细胞。P53蛋白与肿瘤发展阶段有无转移、有无复发等进展性标志之间的相关性比c-cerB2和EGFR两种癌基因蛋白更为密切。所以，p53、c-cerB2癌基因蛋白过度表达既可以作为乳腺癌早期诊断指标，也可以作为预后因素的判断指标。PD153035（AG1517，4-(3-bromoanilino)-6,7-dimethoxyquinazoline）即4-3-溴苯氨基-6，7双甲氧奎唑林，是强有力的ATP竞争性的表皮生长因子抑制剂（[Ki]为5pM、[IC50]为29pM），PD153035对表皮生长因子酪氨酸激酶有高度的选择性，结合力比与其它的酪氨酸激酶结合力高5-6倍，包括高度同源性的erbB-2受体。利用PET/CT体内显像技术，显示肿瘤表皮生长因子受体在肿瘤内分布对乳腺癌研究具有重要的意义。

对于雌激素依赖性乳腺癌来讲18F-FES显像能够特异性发现乳腺癌原发和转移灶、指导临床治疗方案制定及乳腺癌疗效观察。但是，对于雌激素非依赖性乳腺癌来讲18F-FES显像临床意义在于指导临床选择最佳治疗方案。基础和临床研究发现雌激素受体缺失的同时常伴有EGFR的高表达。临床乳腺肿瘤组织中EGFR高表达与预后差明显相关，所以提示EGFR和雌激素非依赖性乳腺癌之间存在相关性。由此可见，18F-FES和 ¹¹C- PD153035联合显像对于在临床鉴别雌激素依赖性乳腺癌和雌激素非依赖性乳腺癌具有重要的临床价值。为此，本研究采用PET/CT设备研究乳腺癌雌激素受体(18F-FES)和表皮生长因子受体(¹¹C－PD153035)联合显像在乳腺癌个性化医疗中应用。

一、使用设备:

GE公司回旋加速器MINItrace和Tracerlab FX-FN，FX-C全自动化学合成系统进行示踪剂的制备，Discovery ST PET-CT对病人行2D扫描。

二、 方法：

1、¹¹C－PD153035和18F- FES合成：首先使用GE MinTrace 医用回旋加速器生产¹¹CO2，然后将得到的¹¹CO2气体自动传输到GE 公司TracerLab FXc 全自动化多功能碳标记药物化学合成器中进行示踪剂的全自动合成。放化纯度、化学纯度可达到95％以上。从GE MinTrace 医用回旋加速器生产18F后，采用GE公司TracerLab FX-FN 采用全自动化方法合成18F- FES。

2、临床准备：所有患者先按照PET-CT常规进行18F- FES全身扫描，18F- FES注射计量按照0.1mCi-公斤, 静脉注射18F- FES后60分钟采用2D模式, 按照3分钟-床位速度进行全身扫描。对于¹¹C－PD153035扫描，静脉注射¹¹C－PD153035约10mci，10分钟后开始PET-CT扫描。使用2D模式扫描，1-1.5 分钟-床位，一般情况下5－6分钟即可完成全身扫描。

三、 临床应用：

临床随机选择患者，5例，均为女性。年龄：25-60岁。临床诊断乳腺癌（均有病理诊断结果）。所有患者均进行乳腺癌雌激素受体(18F-FES)和表皮生长因子受体(¹¹C－PD153035)联合显像。临床结果见表1。

以下是典型病例。

患者一：女，49岁，左乳癌术后5个月，受体（－），右肺中上叶多发炎性病灶。

患者二 ：女，29岁。右乳髓样癌术后.淋巴转移13／19，雌激素受体（＋）

四．讨论

分子影像的重点是酶、受体及基因表达成像。只有酶、受体和基因显像才能真正体现分子影像特异性和灵敏度。18F- FDG、18F- FECH代谢影像具有高的灵敏度、但是缺乏临床特异性。

18F- FES和¹¹C－PD153035由于被细胞摄取的机理及代谢途径不同， 因而为临床提供不同的临床信息。我们国内PET-CT同一患者同时使用18F- FES和¹¹C－PD153035两种正电子放射性药物进行PET-CT扫描对乳腺癌进行诊断临床应用还属首次，从少量的病例中我们体会到¹¹C－PD153035对于18F- FES显像阴性患者判断预后及提供临床治疗方案选择具有帮助价值。尽管，上述5例临床病理正式乳腺癌患者¹¹C－PD153035显像均为阴性，但是我们对两种受体联合显像的方法进行了初步的探讨和研究为今后大规模的临床研究积累了经验。由于临床病例少，对于18F- FES和¹¹C－PD153035联合显像所带来的临床意义还有待于进一步证实。

参考资料
1、 沈镇宙 邵志敏 乳腺肿瘤学 上海科学技术出版社
2、 李少林 陈晓品 吴凯南 主编 乳腺癌的生物学特性和临床对策 科学出版社