¹⁸F- 乙基胆碱在临床的初步应用

GE Healthcare China 关燕 李宏利 天津肿瘤医院 徐文贵 王健


用于PET和PET/CT的正电子放射性示踪剂有代谢类(葡萄糖、氨基酸和脂肪酸及磷脂类)、酶和受体、抗体和基因显像等。¹⁸F-FDG 作为PET糖代谢显像剂已广泛应用于肿瘤的诊断、治疗方案选择和治疗效果评价，但其在临床应用中还存在以下问题：（1）由于正常组织细胞对 ¹⁸F-FDG摄取以至在脑组织和盆腔内，¹⁸F-FDG不能有效区分肿瘤病灶与正常组织；（2）由于部分肿瘤组织细胞对¹⁸F-FDG摄取太低导致 ¹⁸F-FDG一般不能检出体积较小的肿瘤病灶；（3）¹⁸F-FDG由于缺乏特异性有时不能区分肿瘤与炎症病灶;（4）对于原发型肝癌显像的阳性率非常低。¹⁸F-FDG临床对于肿瘤诊断具有高灵敏度和差的特异性。为此，有学者采用 31P 、13C 和 2H核磁共振谱（NMR） 检测胆碱在人体内乳癌细胞中代谢过程，他们发现胆碱经过一个中间转运体后与肿瘤细胞结合，然后在 1 小时转换成磷酸胆碱。磷酸胆碱是胆碱激酶反应的一种产产物，是胆碱由Kennedy通道进入磷脂结合过程中的第一中间体。31P 核磁共振谱 (NMR) 研究显示，大多数的肿瘤含有大量的磷酸胆碱，然而在对应的正常组织中磷酸胆碱含量很低，有时甚至检测不到[1、2]。Haeffner等使用 3H- 胆碱和 14C-胆碱调查胆碱在 Ehrlich ascites 肿瘤细胞中的传输。当胆碱在低浓度下与肿瘤细胞相遇，它被一个主动传运体传运至细胞内，在肿瘤细胞内经过1 小时 ，胆碱被转变成磷酸胆碱 ，最后被整合在卵磷脂中。据此，11C- 胆碱被开发为PET显像剂，试图弥补¹⁸F-FDG显像所存在的不足。恶性肿瘤表现在快速细胞增值，所以大量的临床实践表明11C- 胆碱作为PET显像剂，其在脑瘤、肺癌、食管癌、结肠癌以及前列腺癌等恶性肿瘤诊断方面具有一定的优势。但由于11C的半衰期短，影响了其在临床应用中的普及。对于具有符合线路的用户来讲，更是可望而不可及。¹⁸F的物理半衰期（110分钟）远较11C（20分钟）半衰期长。若能用¹⁸F标记胆碱，不仅能弥补¹⁸F-FDG的不足，还可以象¹⁸F-FDG一样，由放射性药物中心集中供应，使其能在更大的范围内得到应用。另外，¹⁸F- 氟代胆碱相对于11C-胆碱有较高的空间分辨率[3]。

天津肿瘤医院成功引进了GE公司最新一代PET/CT、回旋加速器和全套化学合成系统，建立了分子影像中心，能够高效率、全自动化的合成了¹⁸F-乙基胆碱。下面介绍一下¹⁸F-乙基胆碱在天津肿瘤医院的合成及初步临床应用。

一、 使用设备：GE公司回旋加速器MINItrace和Tracerlab FX-FN全自动化学合成系统。

二、 ¹⁸F-乙基胆碱的全自动化制备

（一）试剂
1、3 mg K2CO3 溶于0.5 ml水
2、15 mg Kryptofix 2.2.2 溶于 1 ml acetonitrile
3、无水 acetonitrile
4、1,2-bis(tosyloxy)ethane (20 mg)
5、N,N-dimethylethanolamine (0.3 ml)
以上试剂可从 Sigma， Merck， Wako等化学试剂公司购买，所有试剂均须USP或EUPh级别。

（二）¹⁸F-乙基胆碱的合成
1、[¹⁸F]氟化物由GE公司PETtrace 或MINITrace通过18O(p,n)¹⁸F反应生产。用氦气将照射后的富氧水传入TRACERlab FXFNX合成器接收瓶中。
2、回收 [18O]水后，¹⁸F-离子保留在阴离子交换柱（QMA）上。使用K2CO3 （3 mg溶于0.5 ml水）和Kryptofix 2.2.2.（15 mg溶于1 ml乙腈）混合溶液将 [¹⁸F-]氟离子洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过55°C 30 ml/min氦气流下干燥3.5分钟，85 °C真空干燥1.5分钟。
3、1,2 bis(tosyloxy) ethane (20mg)溶于无水乙腈 (1 毫升) ，加入反应瓶中，以 80°C 加热 20 分钟。
4、在减压下，以 80°C 将溶剂蒸发、干燥，
5、由上述方法制备的、无载体2-¹⁸F-fluoroethyl tosylate干燥后溶解于N, N- dimethylethanolamine(0.3 ml)。
6、以 100 °C 将混合物加热 5 分钟。
7、真空条件下，以100 °C将N, N- dimethylethanolamine 蒸干，加入乙腈进一步干燥后用水溶解。
8、¹⁸F-乙基胆碱氢氧化物相对于¹⁸F-衰变校正后的放化产率为 50% 。

三、临床应用：

患者一：男 61岁 173cm 69kg 左肾肿物。 静脉注射FCH8.4mCi 1分钟PTE-CT扫描

患者二女 50岁 162cm 62kg 静脉注射FCH7.23mCi 15分钟后3D扫描

患者三70岁 168cm 65kg 右肾肿物切除，头部肿物未治疗。静脉注射7.73mCi15分钟后扫描

患者四：男 55岁 167cm 73kg 前列腺增生 静脉注射8mCI 1分钟后扫描

90分钟排尿后扫描

四、 结论及讨论

我们通过初步实验和临床应用体会到¹⁸F-乙基胆碱合成过程和¹⁸F-FDG一样比较简单、合成过程方法稳定、并且产率非常高, GE公司生产的放射性药物自动化合成器TRACERlab FX-FN由于采用计算机严格控制反应时间和温度等条件，而且内置HPLC（带紫外和放射性探头）作为质量控制，是合成¹⁸F-乙基胆碱的首选最佳的合成器，而且操作简单，合成效率高，完全可提供临床的日常需要。另外, ¹⁸F-乙基胆碱合成的成本要远低于¹⁸F-FDG这将成为推动¹⁸F-乙基胆碱在临床普及应用的特点。

¹⁸F-乙基胆碱属于胆碱类显像剂，能够反映胆碱在肿瘤内的代谢情况，其在颅脑肿瘤和前列腺癌显像优于目前国内的¹⁸F-FDG示踪剂。对于脑和前列腺肿瘤使用¹⁸F-FDG在临床意义并不大，而¹⁸F-乙基胆碱明显克服了¹⁸F-FDG的不足为PET/CT及符合线路成像系统在临床普及应用奠定了基础。但是由于目前我们在国内开展¹⁸F-乙基胆碱显像才刚刚开始，积累的临床病例有非常限，还须进一步确定¹⁸F-乙基胆碱在其他肿瘤的应用。我们相信¹⁸F-乙基胆碱一定能在多种肿瘤的鉴别、分期、疗效评价等方面发挥巨大的作用。

参考资料

1、 刘景生主编 细胞信息与调控 中国协和医科大学出版社
2、 全国首届正电子放射性药物及分子影像进展研讨会论文汇编
3、 全国第三届正电子放射性药物临床应用研讨会（资料汇编）