PET-CT正电子放射性药物联合显像在肿瘤早期诊断中的价值

GE Healthcare Great China 齐如海 徐家华

正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Tomography,PET) 是采用正电子放射性药物测定糖、蛋白质、脂肪及核酸代谢的过程并以图像形式直观显示出来，从而达到能够精确、动态反映活体机体组织细胞代谢的变化，从而使PET在疾病的早期诊断、治疗方案选择、疗效监测、病因学探讨及药物研发方面起到独特的作用[1,2]。由于正电子放射性药物是采用微量示踪技术，正电子放射性药物的引入并不改变或影响体内原有的代谢过程，所以PET显像被称为活体分子生化代谢图像。但是由于PET显像时间长、图象分辨率差、无法对病灶进行精确定位等缺点而被全新的PET-CT产品所取代。PET-CT设备由于采用X线进行图象衰减校正、采用CT图象进行精确的病灶定位、采用PET-CT同机融合的图象进行临床信息，所以PET-CT设备近三年来在全球范围内每年均以成倍的速度大幅度的增长。正电子放射性药物[18F]FDG（2＇-18F-脱氧葡萄糖）的发现，将PET和符合线路的临床应用推向了普及化的发展，而PET-CT的临床应用为分子影像的发展奠定了坚实的基础。但是我们目前离真正的临床分子影像还有一定的距离，这主要是因为：目前使用的正电子放射性药物[18F]FDG临床诊断的特异性较差，采用[18F]FDG无法鉴别肿瘤和炎症[3，4，5，6,7]；人体各个层次层次有着不同的规律，把复杂的生命现象简单、不分层次的分解成分子机制，必然忽视了整体性的问题，所以单纯使用反映一种代谢状态的正电子放射性药物是无法反映人体真实情况[8，9]；现阶段我们对一些疾病的发生、发展的规律仍然不清楚。为此我们建议临床使用反映不同代谢过程的正电子放射性药物联合进行PET-CT显像以提高对早期肿瘤诊断的灵敏度和特异性，以真正发挥PET-CT设备的特性，达到对肿瘤早期诊断的真正目的。本文主要对使用PET-CT进行正电子放射性药物联合显像对肿瘤早期诊断中的可能性性和临床使用中存在的问题进行初步讨论，希望为PET-CT临床工作者有一定的帮助。

一． 人体物质代谢的特点

生物体内的新陈代谢是一个精细而准确的过程,糖、蛋白质、脂肪及核酸代谢之间保持密切关系且相对稳定，从而维持机体的正常生理活动。在疾病的早期，即在形态结构发生改变之前，机体首先会发生代谢调控的失常。这也是PET-CT图象和其它解剖结构图象最大的不同之处。尽管体内代谢是一个复杂的过程，但是体内物质代谢仍然按照一定的规律进行。体内物质代谢的特点有[10]：

  • 整体性：体内各种物质包括糖、脂、蛋白质、水、无机盐等的代谢并不是彼此孤立各自为政，而是同时进行彼此互相联系，或相互转换、或相互依存，构成有机的统一体。
  • 代谢调节：正常情况下，机体各种物质代谢适应内外环境的不断变化，有条不紊地进行。
  • 各组织、器官物质代谢各具特色：由于各组织器官的结构不同，所含酶系的种类和含量也有一定的区别。因而代谢途径及功能各异，各具特色。
  • 各组织具有共同的代谢池：无论是体外摄入的营养或体内各组织细胞的代谢物，在进行中间代谢时，不分彼此，参加到共同的代谢池中参与代谢。

从理论上讲一种物质代谢的异常必然关联其它物质代谢的异常，但是如果一种物质异常处于早期，而且不足以导致其它代谢异常的情况在体内的经常纯在的。目前临床PET-CT显像95%以上使用的正电子放射性药物[18F]FDG是葡萄糖结构类似物，该物质通过细胞膜上的糖转运体蛋白(Glu1-5)转运入细胞，在胞浆内经己糖激酶的催化生成6-磷酸-FDG，但此产物不能被1，6二磷酸葡萄糖异构酶催化 生成[18F]葡萄糖-1，6二磷酸继续糖代谢，所以滞留于细胞内而显像。肿瘤细胞的 胞膜上除具有正常细胞膜上的Glu2、4、5外还具有Glu1、3，所以葡萄糖摄取 量高于正常细胞。同时，肿瘤细胞的糖代谢尤其是无氧酵解的速度比正常细胞快，故而18F-FDG在肿瘤细胞内的积聚增加，这就是[18F]FDG PET显像鉴别病灶良恶性的基础。可以看出这个诊断的基础是存在问题的。 我们知道并不是只有恶性肿瘤摄取[18F]FDG增加，比如组织细胞在发生炎症、肉芽肿及损伤的情况下摄取 [18F]FDG同样增加[5，6，7，8]，这样就对肿瘤临床诊断造成一定的困难。另外肿瘤的发生不单是细胞增生增加，而且还有细胞凋亡速度也会明显的降低。总之肿瘤的发生、发展过程是非常复杂化综合的过程，从临床经验来看单靠[18F]FDG代谢变化是无法作出准确的诊断的。

二．多种正电子放射性药物联合显像的可能性

表1列举四种物质在体内发挥的作用、应用于PET-CT研究标记的正电子放射性药物以及在临床应用。表1列举的这些正电子放射性药物目前均已经被应用PET-CT临床诊断，而且获得了满意的临床诊断。但是我们同时也发现这些正电对于肿瘤的诊断具有明显的局限性。比如 [11C]胆碱在临床主要用于诊断前列腺癌，[11C]胆碱对于肺癌诊断和[18F]FDG相比仍然存在明显的局限性；[18F]FDG对于肝癌和脑肿瘤诊断具有明显的不足，更不能鉴别肿瘤的良恶性和炎症；[18F]FLT由于骨髓摄取对于骨髓瘤诊断存在先天性的缺陷。对于临床已经明确诊断的患者来讲我们容易掌握临床的适应症，但是对于查体和未明确临床诊断的患者来讲目前仅仅采用[18F]FDG进行PET-CT诊断存在明显的问题。所以我们需要提供对肿瘤早期准确诊断新的方法。

表1-不同代谢物质在体内发挥的作用及临床使用的正电子放射性药物

代谢物质 在体内发挥作用 正电子放射性药物 临床应用
糖代谢 机体代谢过程提供能源和碳源， 也是组织和细胞的组成部分 [18F]FDG 部分肿瘤诊断 脑血流代谢研究 心肌存活性研究
脂肪代谢 为机体储能及供能，类脂包括胆固醇是生物膜的重要组成部分，参与细胞识别及信息传递 [18F]FES   [11C]胆碱 乳腺癌诊断、疗效观察   前列腺癌诊断、疗效观察
氨基酸代谢 是蛋白质合成的原料外，还可以转变成核苷酸、激素、神经递质等 [11C]蛋氨酸   细胞蛋白质代谢 肿瘤诊断、疗效观察
核苷酸代谢 合成核酸分子的原料外，还参与能量代谢、代谢调节等过程 [18F]FLT 细胞增殖 肿瘤诊断、疗效观察

三．多种正电子放射性药物联合显像的临床应用

在体内有多种因素导致葡萄糖、乙酸及胆碱等物质代谢代谢异常，比如肿瘤、炎症、组织细胞受到损伤、外伤后组织修复过程。这样就出现这些基本物质代谢异常具有高度的敏感性，而没有特异性。表2显示不同正电子放射性药物和细胞代谢、细胞增殖以及炎症的关系。从表2可以看出反映组织细胞代谢类正电子放射性药物（[11C]乙酸，[18F]FDG和[11C]胆碱）因为主要反映组织细胞的代谢过程，其中[18F]FDG因具有合成方法简单方便、稳定，以及[18F]半衰期较长便于进行远距离运输已经成为PET-CT临床诊断的主力军。但是[18F]FDG和组织炎症密切相关，已经被用于炎症的临床诊断。对于肿瘤诊断具有较高的灵敏度，但是特异性差。氨基酸因和细胞蛋白合成过程相关，氨基酸类正电子放射性药物被用于反映体内细胞增殖，间接反映肿瘤细胞增殖过程。尽管氨基酸类正电子放射性药物和炎症有一些关系，但是和[18F]FDG相比之下 [11C]蛋氨酸和[18F]FLT应该是目前临床较为满意的正电子放射性药物。

表2不同正电子放射性药物和细胞代谢、细胞增殖以及炎症的关系

    反应细胞代谢 反映细胞增殖 与验证关系 放射性药物生产过程及花费
反映组织细胞基础代谢过程 [11C]乙酸 +++   +++ 简单
[18F]FDG +++   +++ 容易
[11C]胆碱 ++ + ++ 简单
反映细胞增殖过程 [11C]  酪氨酸   ++ + 复杂，费用高
[11C]蛋氨酸   ++ + 复杂
[18F]FLT + +++ 复杂，费用高

图1是肺癌患者PET-CT进行[18F]FDG和[18F]FLT联合显像图像（来自黑龙江农垦总医院）。可以看出联合显像图像确诊了腹部[18F]FDG放射性浓聚图像属于正常放射摄取。所以[18F]FLT图像对于提高肿瘤诊断的特异性具有重要的意义。图2是肺癌患者PET-CT进行[18F]FDG和[18F]Choline联合显像图像（来自山东省立医院）。可以看出[18F]FDG对肺癌显像明显优于[18F]Choline。

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图1 肺癌患者，PET-CT进行[18F]FDG和[18F]FLT联合显像图像。 图2 肺癌患者，PET-CT进行[18F]FDG和[18F]Choline联合显像图像
图1 肺癌患者，PET-CT进行[18F]FDG和[18F]FLT联合显像图像。 图2 肺癌患者，PET-CT进行[18F]FDG和[18F]Choline联合显像图像

我们知道对于肿瘤诊断最主要的是提高肿瘤诊断的灵敏度和特异性，特别早期发现肿瘤。对于早期发现的肿瘤临床上可以获得非常好的治疗效果。这也是需要提高肿瘤早期诊断主要原因。对于晚期的肿瘤临床只能采用姑息治疗的方法。为了达到对肿瘤早期诊断的目的，特别是对于1厘米左右的肿瘤达到诊断的目的，我们建议临床采用PET-CT正电子放射性药物联合显像，对于PET-CT来讲由于具有分辨率好的CT作为解剖定位，在加上高灵敏度和特异性的正电放射性药物，那么我们就能够达到真正早期诊断的目的。表3是多种正电子放射性药物联合显像药物选择的建议。比如对于临床未明确诊断的患者除了进行[18F]FDG的PET-CT全身扫描外，我们建议在加做[18F]FLT或[11C]胆碱全身扫描（或[11C]蛋氨酸）。这样一方面是为了排除或鉴别[18F]FDG发现的浓聚灶（比如[18F]FDG在腹部有许多生理性的浓聚灶），另外一方面由于[11C]蛋氨酸图象本底低可以发现更小的病灶，以达到早期、特异诊断肿瘤的临床目的。

表3 正电子放射性药物联合显像药物选择

  [18F]FDG [11C]胆碱 [11C]蛋氨酸 [18F]FLT
[18F]FDG   + + +
[11C]胆碱 +     +
[11C]蛋氨酸 + +   +
[18F]FLT + + +  

我们通过在国内初步使用正电放射性药物联合显像，明显提高临床诊断的准确率，并且发现了一些在[18F]FDG全身扫描图象上没有发现的病灶，获得了满意的临床效果。但是所做的病例仅仅20例，我们希望具有大量临床病例后会有更多的体会。

参考文献:

  1. Richard L. Wahl. Principles and Practice of Positron Emission Tomography. Lippincott Williams&Wilkings
  2. 李昕 代谢类PET药物在肿瘤方面的应用 全国第二届正电子放射性药物临床应用研讨会
  3. Andreas K. Buck, et al. Imaging Proliferation in Lung Tumors with PET: 18F-FLT Versus 18F-FDG . Journal of Nuclear Medicine 2003;44 ( 9): 1426-1431
  4. Janet S. Rasey, et al. Validation of FLT Uptake as a Measure of Thymidine Kinase-1 Activity in A549 Carcinoma Cells. Journal of Nuclear Medicine 2002;43(9): 1210-1217
  5. Aren van Waarde, et al. Selectivity of 18F-FLT and 18F-FDG for Differentiating Tumor from Inflammation in a Rodent Model. Journal of Nuclear Medicine 2004;45(4): 695-700
  6. G. Halter, et al. [18F] 3-deoxy-3'-fluorothymidine positron emission tomography: Alternative or diagnostic adjunct to 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in the workup of suspicious central focal lesions? J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:1093-1099
  7. Jeffrey L. Schwartz, et al. Monitoring Tumor Cell Proliferation by Targeting DNA Synthetic Processes with Thymidine and Thymidine Analogs. Journal of Nuclear Medicine. 2003; 44 (12): 2027-2032
  8. 楼士林等 编著。基因工程 科学出版社
  9. 任斌， 主译。 基因治疗学 世界图书出版公司
  10. 周爱儒 主编。生物化学 （第6版） 人民卫生出版社