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六、放射性药物质量控制
(一)质量控制的内容
放射性药物的质量控制主要包括以下项目：
1.化学纯度
化学纯度是指所需化学形态的含量占所有化学形态总量的百分比。通常采用发射光谱分析法，化学分析法等测定。
2.放射化学纯度
放射化学纯度系指所需化学形式存在的放射性核素的放射性占样品中总放射性的百分数。它反映了放射性杂质的含量。放射化学杂质的存在可影响药物的体内分布和代谢，从而影响检查结果。如：99mTcO -4含量高可致血液本底增高，并可使甲状腺、胃粘膜等显影；99mTc-Sn胶体可分布在肝、脾部位。此外，还会使受检者增加不必要的照射，故需严格控制。最常用的放射化学纯度测定方法是纸层析法，此法，必要时还可用薄层层析法(TLC)、高压液相色谱法(HPLC)和电泳法测定。以下介绍纸层析法的测定方式及注意事项。
1)方法
(1)点样：用毛细管将大约2μl的样品点在层析纸(固定相)原点上，点样后立即置于放有展开剂(移动相)的层析缸中，展开剂液面低于原点约0.5cm左右。
(2)展开：移动相溶剂展开到一定长度(5～10cm)后，取出层析纸，吹干。
(3)测定：常采用下列三种方法测定放射性分布：
a.放射性薄层扫描仪扫描法。
b.γ相机或扫描机显像法。
c.将层析纸从原点到前沿等距切割成若干段，用井型计数器分段计数。
(4)放化纯度计算
放化纯度(%)= 符合纯品Rf值的点位计数-本底计数 ×100%
层析纸总计数-本底计数
各种药物的层析条件详见附录二。
2)注意事项
(1)层析缸必须清洁、干燥。层析缸内含少量污物有时会明显影响层析结果，如用乙醚作展开剂测定99mTc-HMPAO的放化纯度，如用完后层析缸洗得不干净，残存的少量乙醚易被氧化为过氧化学，下次测定时即可将99mTc-HMPAO脂溶性主产物氧化为水溶性的次产物，将明显影响测量结果。所以层析前应用铬酸洗脱浸泡层析缸，然后用蒸馏水冲洗干净，置烘箱或自然干燥后才能使用。
(2)层析纸应干净、无折褶，并应注意沿顺纤维方面进行层析。
(3)点样时点不能太大，点直径不能超过0.5cm。点太大将拖尾严重，并有可能使放射性计数太高而引起漏计。
(4)点样位置应高出展开剂液面约0.5cm左右，否则样品易部分回流到展开剂中而影响结果。绝不能使原点浸泡于展开剂。
(5)点样后应立即将层析纸放入水层析缸，不能等样品干燥后再放。
(6)进行某些层析(如用聚酰胺薄膜测定MIBI的放化纯度)时层析纸应干燥，在天气潮湿时，层次前应先将层析纸吹干。
(7)进行层析时层析缸要盖严，以免展开剂挥发后改变浓度。
(8)层析纸不能贴到层析缸壁上。
3.放射性核素纯度
放射性核纯度系指样品中所需的放射性核素的比放射性占该样品总比放射性的百分数。它反映了放射性杂质的含量。放射性杂质的存在会产生两种后果：(1)根据其相对含量的多少，将不同程度地干扰测量结果；(2)将给患者增加不必要的照射，故放射性药物中的放射性核纯度应达到规定标准。放射性核素纯度可用射线能谱分析法、物理半衰期法及屏蔽法测定。常规应用的99mTc标记药物中最可能的放射性核素杂质是99Mo，测定方法
(1)能谱法：99Mo的γ射线能量是740kev和780kev而99mTc为140kev，可用多道能谱仪测定99Mo能峰和99mTc能峰的面积(或计数)，从而计算出核纯度
(2)屏蔽法：用一壁厚6mm的铅罐，内置待测洗脱液的小瓶，放入适度计中测量99Mo的活性，再除去铅罐测99Tc的活性，99Mo的漏穿量为μCi99Mo/mCi99mTc，限制标准为1μCi99Mo/mCi99mTo。
(3)半衰期法：99Mo的半衰期约3天，而99mTc的半衰期仅6小时。放置24hr后测定样品的放射性，此值应为初始值为1/16，如放射性高于初始值的1/16，则为99Mo污染。
4.颗粒度 可用肉眼观察，必要时用显微镜观念颗粒大小、形态并确定大小颗粒比例。
5.目测外观，包括澄明度、均匀度和颜色检查。
6.PH值 一般用精密PH试纸测定即可。
7.无菌
8.无热原
9.生理分布
10.放射性活度 用活度计测定。
11.质控分析数据的记录。
最经常测试的项目有目测外观、放化纯度分析和活度测定，又称即时质量控制，在病人用药前即刻进行。其它项目主要在放射性药物使用中发生异常情况和新药研制、试用时进行。
(二)成品放射性药物的质控
1.目测外观
包括澄明度、均匀度和颜色。如201Tl，67Ga及153Sm-EDTMP、Na512CrO4为无色、澄明溶液；131I、131I-OIH为无色或稍带棕色的澄明液体；
2.放射性活度测定：取药前先计算药量并经核对，取药后用活度计测定核实发放活度。 药物使用中发生异度情况下进行放化纯度测定或其它项目测定。
(三)发生器的质控
1.质控内容
医院中99Mo-99mTc发生器的质量控制主要是其洗脱液的质量控制，主要有以下六项内容：
1)外观无色澄明。
2)PH值4.0～7.0。
3)同位素99Tc含量
99mTc发生器中母体核素99Mo和子体核素99mTc最后都要衰变成99Tc，99Tc可视作稳定核素(T1/2≈20万年)，具有与99mTc同样的化学性质，会在标记后中与99mTc竞争有效药物配体和损耗药盒中的微量还原剂，导致标记率和产物质量下降。通常99mTc洗脱液取自前一天淋洗过的发生器，洗脱液中99Tc含量不高，对大多数99mTc标记影响不大，但如隔天淋洗(星期一可以发生)、经过较长时间运输后首次淋洗、或仅仅是洗脱本身放置时间稍长，洗脱液中的99Tc含量会增加。这种情况最常出现在星期一，因此曾称为“星期一效应(monday effect)”。99Tc的含量的由下式计算：
WTc(μg)=1.9×10-4×洗脱液中99mTc的活度(mCi)/F(t)
F(t)值可查99Mo-99mTc发生器说明书。
对于有些极易受此效应影响的药物，如HMPAO、ECD、MIBI、99Mo-99mTc发生器需标记前一天淋洗。
4)放射性核素纯度��99Mo漏穿
母体核素99Mo脱离吸附柱进入洗脱液称99Mo漏穿，将使洗脱液的放射性核素纯度下降，影响标记药物质量，并且由于半衰期长(66.02h)，使受检查接受不必要的照射。放射性核素纯度测定方法见六(一).3。
5)化学纯度��Al3+和Zr4+漏穿 洗脱液的化学杂质可能来自所用的淋洗液，发生器管路系统内壁和核素分离柱的柱体，后都最为重要。
(1)裂变型发生器，其柱床材料为二氧化二铝(Al2O3)，Al3+进入到99mTc洗脱液中称作Al3+漏穿。Al3+可影响放射性药物的标记及体内分布。我国药典规定99mTc洗脱液中的Al3+含量应＜10μg/ml。Al3+的含量测定采用与标准Al3+液(通常配成10μg/ml)对照的比色法，显色剂金精三羧酸(aurin tricarboxylic acid)与Al3+反应而呈红色。可
预先将吸水纸浸上显色剂溶液，凉干后切成小纸条备用。检测Al3+时，将试纸条一端点一滴标准液，另一端点一滴待则99mTc洗脱液,比较两个斑点的颜色深浅，如待测液的斑点颜色深，表明Al3+过量，该洗脱液不能使用。
(2)凝胶型发生器，其柱床为钼酸锆酰(ZrOMO4)Zr4+进入到99mTc洗脱液中称为Zr4+漏穿，Zr4+可与许多配体络合，因而可与99mTc4+竞争络合位点而降低99mTc的标记率。Zr4+含量应＜20μg/ml。测定方法。
精密量取对照溶液(含Zr4+ 20μg/ml，用0.05mol/LHCl配制)与供试品溶液各1.0ml，分别置于5ml量瓶中，各加入硫酸液(1mol/L)0.5ml与0.05%二甲酚橙溶液1.0ml，加水稀释至刻度，摇匀，静置10分钟，用分光光度法在535nm波长处分别测定吸收度，计算，即可。
6)放射化学纯度
洗脱液中凡非99mTcO-4化学形态的放射性物质都是放射性杂质，其中主要是其它价态的99mTc。洗脱液的放化纯度，即99mTcO-4含量应＞99%。测定方法：用新华I号滤纸为支持物(固定相)75%丙酮(或85%甲醇)为展开剂(移动相)进行纸层析(方法详见六(一)2)，99mTcO-<>sub4,Rf=0.9～1.0放射性杂质Rf=0～0.1
2.质控项目选择。
1)首次洗脱液需目测外观、测定PH值、洗脱产率、放化纯度为99Mo的漏穿。
2)以后每次淋洗后，目测外观，测定洗脱液总放射性活度及比放射性活度。
3)必要时(如标记物出现混浊、颜色或标记失败而找不到其它明显原因时)检测铝离子或 锆离子的漏穿。
(四)发生器配套药盒及其标记产物的质控
1.药盒的保存：ECD、HMPAO及MIBI在低温冰箱(0度以下)干燥器中保存。其它药盒于2～8℃暗处保存。
2.药盒每月清点一次，快到期的药盒尽快使用。
3.标记药盒前先查看药盒的有效期，过期药盒一般不用。如必需使用并且过期时间不长，应仔细观察标记后的颜色、澄明度、PH值并进行放化纯度鉴定，合格后才能使用。
4.使用新的药盒或新比号的药盒，给药前应则定标记产物的放化纯度。
5.操作人员初次入岗时，给药前应测定药盒标记产物的放化纯度。(方法见附录二)
6.对于需要进行定量的检查(如99mTc-DTPA测GFR)或标记容易失则的药物(如99mTc-MIBI、99mTc-ECD),给药前需测定标记产物的放化纯度。
7.除上述情况外，其它标记药物给药前仅需目测外观及用活度计较准放射性剂量；对悬浮液或胶体类药物(如99mTc-MAA),需两人观察颗粒度，合格后方可给药；在放射性药物使用中发生异常时进行放化纯度测定。
8.取药后存留少量样品一天备查。
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