受体结合类型正电子放射性药物对PET-CT设备的挑战

GE Healthcare China 齐汝海 王海兵 李宏利

PET-CT设备是将反映人体高分辨率解剖结构的CT和反映人体功能、生化代谢及进行分子影像研究的PET两者功能有机结合在一起所形成全新、最先进的功能分子影像设备,是目前在临床应用中最佳的分子影像设备。为此近三年来在所有大型医疗设备中增长速度最快的医疗影像设备就是PET-CT设备。PET-CT目前主要被用于对肿瘤、神经系统、心脏等疾病早期诊断、治疗方案选择和治疗效果监测。但是随着临床对新型正电子放射性药物需求,以及临床前期研究的不断深入,新型正电子放射性药物快速进入临床应用阶段。目前临床使用的正电子放射性药物分为血流灌注型显像、代谢型显像剂、受体结合型显像剂、抗体结合型显像剂和基因表达显像五大类型。尽管传统正电子放射性药物18F-FDG对肿瘤临床诊断发挥了重要作用,但是传统代谢型正电子放射性药物(比如,18F-FDG)具有高灵敏度和比较差的特异性,以致临床分子影像工作者已经越来越多将重点转移到具有特异性的分子探针(受体显像、基因表达显像)上来了,因为只有特异性的探针才对疾病诊断具有真正的临床价值。但是高度特异性的探针显像和传统的代谢类型的PET-CT显像相比灵敏度低、存在饱和显像(受体)成像过程等本质的不同。我们无法采用常规代谢型正电子放射性药物PET成像方法进行具有高度特异性受体结合正电子放射性PET显像过程,正因为如此本文重点讨论新型受体正电子放射性药物对PET-CT设备的挑战。希望临床工作者更好的理解正电子放射性受体药物的PET显像。

1. 不同类型正电子显像药物特点。
PET-CT是一种完全正电子放射性药物依赖型设备,没有必须的正电子放射性药物PET-CT是无法发挥临床作用的,而且不同药物需要采用不同的采集模式和处理条件。表1所显示的是不同类型药物临床应用、注射计量的对比表。可以清楚看出由于临床需要,PET-CT不同临床检查需要使用不同的正电子放射性药物。也正是由于不同正电子放射性药物作用原理以及药物代谢动力学的差别,临床选择正电子放射性药物、注射计量就存在明显差异。对于血流灌注型显像正电子放射性药物来讲,在使用过程一般注射计量大、而且无明显的特异性,目前临床基本没有使用这类药物。代谢型显像剂比如18F-FDG对于肿瘤诊断具有高的灵敏度,但是缺乏明显的特异性,比如18F-FDG无法区别肿瘤和炎症反应过程,对于放射治疗后组织细胞来讲并不能真实反映放射性治疗疗效。对于神经系统疾病,18F-FDG无法反映受体类疾病的发生、发展过程,可以讲18F-FDG PET-CT显像对于受体类疾病是没有价值的。正是临床上已经清楚认识到了18F-FDG在肿瘤和神经系统显像过程的严重问题,因而提出开发具有高度特异性的探针。对于受体结合型显像剂而言由于受体和配体的结合存在特异性、饱和性、可逆性竞争性和拮抗性等特点。所以对于受体PET-CT显像,即使注射大剂量的正电子放射性药物人体内的摄取也是有限的,这样导致受体和配体结合后受体-配体显像的计数率是非常低的。所以受体结合型显像和正电子放射性药物血流灌注型显像、代谢型显像剂药物有着本质的区别。另外我们需要重视的是受体标记物的前体相对代谢类型药物的标记的前体花费较高,而且在合成过程中影响因素相对代谢类型药物也要多。比如受体显像所需要的正电子放射性药物必须具有非常高的比活度,否则是无法获得满意的临床图像,这些导致要对放射性正电子药物合成操作员要有一定培训,而且需要特殊的正电子放射性药物化学合成系统。

表1所显示的是不同类型药物临床应用、注射计量的对比表

  使用正电子放射性核素 临床应用 常规使用计量
血流灌注及功能类正电子显像药物 15O-H2O、 82Rb 脏器、组织血流灌注 50-65mCi
代谢类正电子显像药物 18F-FDG、18F–FMISO、 11C-MET、11C-Choline、 18F-FLT 组织细胞代谢过程 8-20mCi
抗体类正电子显像药物 86Y-抗体 抗体和抗原特异性结合 5-8mCi
受体类正电子显像药物 11C-FMZ、18F-FES、 11C-Raclopride、11C-HED 受体和配体特异性结合 3-8mCi
基因表达类 124I –FIAU 基因表达过程 4-10mCi

2. 正电子放射性药物发展趋势。
由于血流灌注及功能类正电子显像药物已经被新型的单光子显像药物及MRI、CT血流灌注显像检查所取代。目前除少量的临床研究外,很少使用15O-H2O进行临床显像,对于已经有回旋加速器的用户而言常规使用13N-NH3进行心肌血流灌注成像;82Rb在我们国内没有投入临床使用,在国外也仅仅限于没有回旋加速的单位使用。目前临床大多数使用的是代谢类正电子显像药物,其中最有代表的是18F-FDG,但是由于18F-FDG的特异性非常差,所以一个明显的趋势就是18F-FDG显像检查的项目会越来越少。随着临床检查项目的扩展,目前在我们国内已经18F–FMISO、11C- MET、11C-Choline、18F-FLT等新型正电放射性药物投入临床使用,在这些药物中以18F-FLT是最有发展前景的肿瘤诊断的药物,特别是对炎症和肿瘤的鉴别诊断。从临床日常工作使用角度来看,仅仅18F-FDG和18F-FMISO能够从具有回旋加速的中心获得,对于11C- MET、11C-Choline等11C标记的正电子放射性药物根本不存在从药物配送中心获得的可能性。而且越来越多的学者青睐于11C标记正电子放射性药物。

目前能够用到临床的正电受体显像药物90%以上仅仅能够通过11C标记方法获得,尽管如此临床仍然对具有特异性诊断的受体显像具有极大的兴趣,而且在短期内受体显像将会成为是分子影像研究的重点。所以我们可以讲受体显像无论在诊断、治疗,还是治疗结果评价和常规的代谢类型药物相比具有更重要的临床价值,也是分子影像发展的方向。另外,全自动化合成受体显像正电子放射性药物是受体显像从临床前期走向临床的关键一步。目前我国已经能够采用全自动化合成正电子受体显像的药物,这标志这我国已经进入临床分子影像受体显像的阶段。同时也象征着我国进入临床分子影像的时代。

基因表达显像是基因治疗疗效监测的重要工具,但是目前基因表达显像仍然处理临床前期研究阶段。抗原抗体PET-CT显像主要是由于长半衰期正电子放射性药物供应和缺乏全自动化化学合成方法使其临床应用受到限制,所以目前还无法规模化开展抗原抗体PET-CT显像。

从以上分析看出,目前是开展受体显像的大好时机。所以我们希望国内能够抓住受体显像的机遇,推动国内临床分子影像的发展。

3. 受体显像正电子显像药物对设备要求。
正是因为受体和基因表达显像是分子影像发展的方向,所以受到越来越多学者的重视。而且已经成为临床对疾病特异性诊断重要的临床工具。临床对受体显像PET-CT设备的要求如下:

  • 具有非常高的灵敏度:对于受体显像来讲尽管具有非常好的特异性,但是和靶器管结合的配体是有限的,所以就需要非常好的灵敏度。对于设备来讲,计数率比固有系统分辨率率更为严重,如果在提高灵敏度的基础上提高系统分辨率那么这样的设备一定会获得高质量的受体显像图象。图所显示的是不同计数率对图象分辨率的影像。从临床应用的初步体会来看,一般注射11C标记的正电子放射性药物在4-10mCi之间,即使为了动态显像的项目也会小于15mCi,常规在注射后40-90分钟进行采集,我们可以想象体内的放射性计数会达到什么样的水平。所以我们必须清楚的认识到PET-CT高的灵敏度是受体显像得到高质量图象的前提。任何牺牲灵敏度的做法均将会损失图象质量。对于神经系统的受体显像临床常规采用3D采集模式。这也就是在同一台PET-CT即需要2D采集模式、也需要3D采集模式的根本所在。

受体显像正电子显像药物对设备要求。



  • 具有强大动态采集处理功能:临床为了获得准确的受体和配体结合的亲和常数,以及受体-配体结合的药代动力学特性就需要进行动态采集处理过程。GE公司的PET-CT系列均具有动态采集处理功能。图2是PET-CT动态采集处理过程的示意图。动态采集处理过程对于观察受体类疾病具有重要的意义。

PET-CT动态采集处理示意图

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图2 PET-CT动态采集处理示意图


  • 使用的正电子放射性性药物合成系统需要全自动化、高放射性比活度:由于受体在体内含量极低,为了获得高的探测信息那么就需要采用具有高放射比活度的正电子放射性标记药物,而且只有采用全自动化化学合成过程才能获得高的放射性药物产量,使检查项目具有普及的价值。GE公司的TraceLab FXc 和TraceLab FX FN是目前最佳的正电子放射性药物合成系统。

4. GE设备提供最佳的受体显像:我们知道LSO晶体PET-CT系统由于自身放射性影响、只有在超大剂量状态下才能发挥3D采集的优势,以至在受体PET-CT显像中远远不及BGO基础设计的PET-CT系统。图3所显示就是BGO在低计量状态下优于LSO系统的示意图。LSO基础设计的PET-CT一般要在注射计量大于50mCi(15O-H2O、 82Rb)发挥优势,而BGO基础设计的PET-CT能够在计量小于5mCi情况下、采用3D采集模式获得最佳的受体显像图象。

PET-CT BGO系统3D采集模式在低计数情况下发挥最大采集效率示意图

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图3 PET-CT BGO系统3D采集模式在低计数情况下发挥最大采集效率示意图

综上所述,受体PET-CT显像和传统的代谢类型PET-CT显像不同,受体PET-CT显像需要在一定前提条件下才能完成,比如全自动化正电子放射性药物合成系统(TraceLab FXc,TraceLab FX FN),在低注射计量时采用3D采集模式获得最佳计数率,比如采用GE公司PET-CT系统(Discovery LS,Discovery ST)设备。所以我们可以看出新型受体结合类正电子放射性药物对PET-CT设备的具有明显的挑战性。GE公司是迄今为止唯一将集药物开发、设备的研发为一体化的医疗集团,所以在研法设备的过程就已经从整体角度出发提供了完成的解决方案。