11C-蛋氨酸的合成

美国通用电气有限公司(中国)医疗系统部 李宏利、聂涛

近年来随着18FDG PET显像在临床的广泛应用，已经发现18FDG 在PET显像中存在一定的局限性，为此通过11C放射性标记的氨基酸进行蛋白质代谢显像的临床需求越来越大。11C-MET（蛋氨酸, L-[methyl-11C]-methionine [MET]）用于PET显像和18FDG相比，能灵敏地反映组织细胞氨基酸代谢及蛋白质合成的变化。放射性标记的氨基酸弥补FDG显像某些方面的不足。比如，脑部（FDG吸收本底过高）、区别肿瘤病灶和炎症病灶（比如放疗后巨噬细胞中FDG摄取量较高）。在11C放射性标记的氨基酸中最常用的氨基酸就是MET。

11C-MET有多种合成方法1，2，3，4，5。对于11C-MET标物，最重要的采用高度自动化的化成过程，所以下面介绍一种采用自动化合成器的简单快捷的方法5。

一、材料

  • 四氢锂铝（LiAlH4）
  • 四氢呋喃（THF）
  • 碘化氢（HI）
  • L-homocysteine thiolactone×HCl（合成前体）
  • 氢氧化钠（NaOH）
  • 盐酸（HCl）
  • 磷酸（H3PO4）
  • 碳酸钠（Na2CO3）
  • 碳酸氢钠（NaHCO3）
  • 磷酸二氢钠（NaH2PO4）
  • 乙醇

以上试剂均可在Sigma或其它试剂公司购买。

二、合成方法

合成原理如下所示：(fig.1)

合成方法



合成采用自动化合成器，示意图见Fig. 1。图1所显示的是采用GE公司最新的TraceLab FXc 合成11C标记药物的过程。

合成方法

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  1. 使用前[11C]CO2用液氮浴冷冻成干冰，使用时移开液氮，使干冰汽化。
  2. 用氮气将[11C]CO2载带进入反应池与LiAlH4（2 mmol溶于200 mL新蒸的四氢呋喃中）混合。
  3. 蒸发掉四氢呋喃后，冷却反应池，加入400 mL 57%的HI。
  4. 标记好的碘甲烷（11CH3I）110 °C蒸馏，在氦气流（20 mL/min）的作用下进入第二个反应池。
  5. 11CH3I在-70 °C下收集到L-homocysteine thiolactone×HCl（6.5 mmol L-homocysteine thiolactone×HCl溶于100 mL无水四氢呋喃中，与NaOH溶液混合（5 mL 5 M NaOH与50 mL乙醇混合，含NaOH 25 mmol））溶液中。
  6. 混合液75 °C回流10分钟。
  7. 将温度提高到150 °C，在氦气流下蒸发溶剂至干。
  8. 加入乙醇（2´200 mL），蒸发掉挥发性物质（11C-碘甲烷、11C-甲醇和四氢呋喃）。
  9. 残余物收集到100 mL 1 M的HCl中，用300 mL 1 M的碳酸氢钠中和，然后用一个0.2 mm的无菌滤膜过滤，收集至收集瓶中。两份2 ml的无菌生理盐水洗涤残留产品至收集瓶中。得到产物11C-MET。产物也可用HPLC纯化，C-18柱，淋洗液磷酸缓冲液（0.001 M NaH2PO4用磷酸调节pH至3.0）。

三、结论

整个合成反应过程少于30分钟，以11CO2为起始物，化学产率超过60%。反应过程控制好NaOH与前体L-homocysteine thiolactone×HCl的比例（摩尔比为4：1时产率最高）。11C-MET可以在GE公司生产的TRACERlab FXc 上实现日常的生产供临床使用。TRACERlab FXc使用计算机严格控制反应各步骤的时间和温度，并内置HPLC（含紫外和放射性探测器），真正体现了简单、快捷及人性化的特点。TraceLab FXc化学合成系统将以前复杂的合成过程简单化，从而能够使11C标记的正电子放射性药物在临床使用普及化。我们相信11C标记化合物在会在PET特别是PET/CT临床应用中发挥重要的作用。

参考文献：

  1. J. M. Bolster, W. Vaalburg, Ph. H. Elsinga, H. Wynberg and M. G. Woldring, Synthesis of -[1-11C]methionine, International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes, Volume 37, Issue 10, 1986, Pages 1069-1070.
  2. Långstrom, B. Synthesis of L-, and D-(methyl-11C) methionine. J. Nucl. Med., 28: 1037–1040, 1987.
  3. Del Fiore G, Schmitz F, Plenevaux A, Lemaire C, Aerts J, Luxen A. Fast routine production of L-[11C-methyl]methionine with Al2O3/KF in a disposable unit. J Lab Compd Radiopharm 1995; 37: 746–748.
  4. Ken-Ichiro Mizuno, Shigeki Yamazaki, Ren Iwata, Claudio Pascali and Tatsuo Ido, Improved preparation of -[Methyl-11C]methionine by on-line [11C]methylation Applied Radiation and Isotopes, Volume 44, Issue 4, April 1993, Pages 788-790.
  5. M.S. Berride, E.H. Cassidy and F. Miraldi, [11C]acetate and [11C]Methionine: Improved Synthesis and Quality Control, Appl. Radiat. Isot. Vol 46, No. 3, pp. 173-175, 1995.