67Ga显像诊断肿瘤的临床价值和方法学问题

GE HealthCare China 徐家骅 李瑞 祝雅

自1969年发现67Ga在肿瘤细胞中浓聚后，临床开始将67Ga做为肿瘤的阳性显像 剂。67Ga肿瘤阳性显像目前已经被用于肿瘤诊断、肿瘤分期和疗效观察[1，2，3，4，5]。但是现阶段我 国67Ga临床应用较少。这主要是由于67Ga由加速器生产，药物的供应有一定的困难；临床常 采用67Ga平面扫描，以至病灶的对比度较差，对临床诊断造成一定程度困难；少数单位做了67Ga SPECT断层图像而没有对图像进行精确的衰减校正，导致67Ga临床图像存在伪影而影响临床诊断；常 规67Ga显像因未做同机图像融合，常使病灶定位困难,而无法体现67Ga显像的临床价值。这 些原因综合起来导致目前采用67Ga进行肿瘤阳性显像的临床应用相对较少。随着核医学显像设备的发展和 多能窗断层采集处理技术的改进，系统的灵敏度和分辨率有了长足进步；Hawkeye和Hawkeye II技术的诞生，不但从根 本上解决了核医学图像解剖结构不清楚的固有缺陷，而且能够对SPECT图像进行全能量的衰减校正，因此为核医学临床影 像，特别是功能分子影像在肿瘤诊断、鉴别诊断创建了一个全新平台。可以讲，67Ga显像设备的进步，特 别是解剖定位和断层图像衰减校正为67Ga的临床应用奠定了基础。整合了原GE医疗系统和Amershan的GE HealthCare的成立，使67Ga的供应和临床应用有机结合，可为用户提供从药物供应到临床应用的一揽子解 决方案。

我国目前大多数Hawkeye用户仍然无法获得18F-FDG或无法进行符合线路显像，67Ga为这些 单位提供了很好的肿瘤阳性显像剂。即使可以使用18F-FDG的单位，67Ga也可以弥补1 8F-FDG的不足。67Ga药物可以使用SPECT进行显像，而不必使用价格昂贵的PET或符合线路显像。 它不但被用于肿瘤阳性显像，而且也是非常好的炎症阳性显像剂，因而被人们称为"67GaPET"。从整体发 展来看，在我国推广67Ga临床应用比推广18F-FDG临床应用更具有实际价值。为此本文探讨 67Ga阳性显像诊断肿瘤的临床价值和方法学问题，希望我国临床工作者，特别是Hawkeye和Hawkeye II用 户能够由此获得相应经济效益和社会效益。

一．67Ga显像诊断肿瘤的原理

静脉注射67Ga后，67Ga主要与血浆中的转铁蛋白结合(Transferrin，TF)，而形 成67Ga-TF。67Ga-TF的复合物和细胞转铁蛋白特异受体结合（Transferrin Receptor,TfR）后67Ga-TfR复合物与溶酶体结合并转运到铁蛋白[6]。部分67Ga与肿瘤细 胞中的乳铁蛋白结合（Lactoferrin, LF）。肿瘤细胞的TfR增多以至对67Ga摄取明显增加[7]。另外肿 瘤组织的血供一般高于周围组织，毛细血管的通透性增高，这也是肿瘤能浓聚67Ga的原因之一。铁可以与< sup>67Ga竞争性的与转铁蛋白结合，所以大量的铁可以明显影响67Ga的体内药物动力学。从总体 来讲67Ga的摄取主要反映了组织代谢水平和肿瘤细胞的活力。最近有认提出67Ga肿瘤摄取和 肿瘤细胞乏氧有关[8]。值得注意的是目前临床已经采用Ga进行肿瘤治疗，这就为67Ga的临床应用提供更 为广阔的前景[9]。

二．临床应用

67Ga显像临床主要用于何杰金和非何杰金氏瘤、黑色素瘤、肝癌、食道癌、肺癌的临床诊断、分 期和疗效观察。67Ga显像和18F-FDG显像在肿瘤临床诊断中各有所长（见表1、表2）。可以 看出在何杰金和非何杰金氏瘤、黑色素瘤诊断中两种显像剂临床诊断灵敏度及特异性无明显区别，对于肺癌诊断18 F-FDG显像优于67Ga显像，而对于肝癌诊断67Ga显像优于18F-FDG显 像。67Ga由于在我国大多数城市都有供应、价格相对合理、适合动态观察病灶、无需昂贵设备等优点，所 以在国内推广67Ga的临床应用具有重要的实际意义。特别需要注意的是表2中67Ga显像临床 资料大多来自平面扫描图像，而18F-FDG显像资料均来自断层图像。有一组数据显示67Ga断 层图像比平面扫描图像多发现7%的病灶，而其特异性亦略有提高。也有报道采用CT定位和SPECT断层图像结合后诊断灵敏 度提高了20%以上[6]。目前，67Ga断层显像和18F-FDG显像的比较研究结果不多，希望我国 核医学工作者能在这方面有所建树[4，5]。最近Well 和Troy对67Ga显像的方法进行研究，发现67Ga断层图像经过衰减校正、散射校正后明显提 高临床图像质量[10，11]，由此可见67Ga显像方法对图像质量有明显影像。

表1 67Ga和 18F-FDG显像机理及临床应用比较

  67Ga显像 18F-FDG显像
放射性核素半衰期 78.2小时 110分钟
肿瘤显像机理 和肿瘤细胞转铁蛋白受体特异结合 和细胞葡萄糖转运蛋白结合
采用方式 SPECT PET或符合线路
优点 容易得到，
价格便宜采用SPECT显像，
方法简单
适合肿瘤诊断及炎症显像		 图像分辨率高适合肿瘤、
心肌活力检查
缺点 消化道显影
半衰期长
非特异性显像		 只在少数大城市供应
非特异性显像
需要符合线路系统或PET设备

表2 67Ga和 18F-FDG显像对于几种肿瘤诊断比较

  67Ga显像 18F-FDG显像
  灵敏度 特异性 灵敏度 特异性
何杰金和非何杰金氏瘤 78%（平面显像）
85% （断层图像） 		97%（平面显像）
98% （断层图像） 		96% 100%
黑色素瘤 82% 99% 87.3% 90.6%
肝癌 90% - 43% -
食道癌 50% - 60% -
肺癌 >60% >63% 83-93% 88-90%

三．临床显像技术问题

67Ga的半衰期为78.2小时,通过电子俘获衰变发射4种不同能量的g射线(93keV,40%;184ke V,24%;296keV,22%;388keV,7%)。低能量g射线占主要成分。 67Ga显像有以下主要特点：

  • 平面图像靶组织和本底组织的计数比值较低，单纯平面显像会降低诊断的灵敏度。
  • 由于低能射线所占比例较大，射线衰减效应明显，使衰减校正成为必须。由于人体体部密度变化大及67Ga发射多种能量的射线，使精确衰减校正变得很困难。
  • 67Ga发射多种能量的射线，每种能量的射线所占比例均不大，因此必须采用多能窗采集技术，才能得 到满意的临床图像。
  • 由于67Ga属于阳性显像剂，其图像本身包含极少解剖结构信息，常导致临床医生诊断困难，因此与CT 图像的同机融合是必不可少的。

GE公司的功能分子影像设备解决了多能窗断层采集处理的技术问题，特别是在双探头功能分子影像设备上配备HawKeye 系统后，不但提高了采集速度也解决了病灶定位和精确衰减校正的问题，特别是其多能峰校正技术使67Ga 显像更清晰。
GE公司的功能分子影像设备具有以下特点：

67Ga三能窗校正及单能窗校正平面图像

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图1 67Ga三能窗校正及单能窗校正平面图像

67Ga 骨和肝脏SPECT/HawKeye CT同机融合图像

图2 67Ga 骨和肝脏SPECT/HawKeye CT同机融合图像


  • 保证全能量范围图像质量：能够保证全能量范围采集图像的质量这是GE功能分子影像产品的独特技术。GE公司的功 能分子影像设备由于采用多能窗断层技术、多能峰独立校正技术及全能量X射线衰减校正，非常适合67Ga显 像。图1显示多能峰独立校正对提高67Ga图像质量的作用。
  • 先进技术设计的全数字化探头系统使多能窗断层技术成为现实，这样可以明显提高系统的灵敏度，从而使多能窗断层 采集得以实现。实践证明，断层图像能够明显提高图像对比度，避免相邻组织干扰，从而提高对深部病变组织的分辨力。
  • 67Ga断层图像中由于具有相当成分的低能射线的计数，所以衰减校正对于提高图像质量和发现深部病 灶具有重要的价值。由于人体密度变化较大，传统软件方式均匀性衰减校正无法达到临床满意的效果。GE的全能量X射线 衰减校正，不仅能更准确地测定人体密度变化，缩短采集时间，降低使用成本，更能针对不同能峰进行衰减校正，从而能 更好地还原真实图像。
  • 由于67Ga显像缺乏解剖结构信息，常使临床医生诊断困难，HawKeye CT采用CT图像进行精确的解剖 定位，从而明显提高临床医师定位诊断的准确性，并对某些疾病的定性诊断具有参考价值。图2显示了HawKeye定位在67Ga图像中的价值。
  • HawKeye II对于提高67Ga图像质量具有重要作用。脑、关节显像等需要提高局部解剖结构分辨率的 时候，采用 HawKeye II CT得到5mm层厚CT图像，可以更好地帮助临床医生进行定位诊断。HawKeye II同时具有多能 峰独立校正技术，并且已经在临床上获得了非常满意的效果（图3）。由此可以看出，GE特有的多能窗采集技术和衰减校 正技术是获得高质量67Ga断层图像的保证。

Ga SPECT图像

图3 采用GE特有的多能窗采集技术和衰减校正技术获得的67Ga SPECT图像

四．小结

尽管目前的双探头符合线路能够使用18F-FDG提供组织细胞糖代谢的图像,但是18F-FDG临床 应用受多种条件限制，而且18F-FDG和67Ga对于何杰金和非何杰金氏瘤、黑色素瘤、肝脏癌 等的诊断、肿瘤分期、疗效的监测等并无明显优势，特别是67Ga显像肝癌诊断灵敏度明显优于18F-FDG。所以大力推广"67Ga PET"肿瘤显像，对于SPECT用户，特别是HawKeye和HawKeye II用户具 有重要的实际意义。

另外值得注意的是，长期以来临床医生积累了丰富的67Ga显像经验，而18F-FDG的临床应用 才刚刚起步。而且，目前关于67Ga和18F-FDG肿瘤显像比较的报告还比较少。

显像设备的发展能够提高临床影像诊断的准确性，并帮助临床选择最佳的治疗方案。如果将设备进展和药物的发展有机地 结合起来考虑将会根本性地改变临床诊断、治疗方案的选择。GE公司一直致力于为临床提供完整的解决方案，在设计全套 核医学产品之前已经充分考虑到设备适用的检查和相应药物的发展，所以不但在产品设计中采用了多能窗采集处理的专利 技术，而且开拓性地将具有解剖定位、全能量衰减校正、解剖诊断功能的HawKeye和HawKeye II引入功能诊断的产品中 。由此我们可以看出GE的功能分子影像产品最适合67Ga药物的临床使用。目前我国有80%以上的HawKeye 及HawKeye II高档设备分布在北京、上海和广州以外的城市，这些用户在短期内还无法使用18F-FDG进行 符合线路显像。但是67Ga由于具有较长的半衰期，适合远距离输送，价格合理等独特的优势，而且仍然具 有广泛的临床应用。

PET-CT开辟了正电子药物分子影像的时代， HawKeye SPECT-CT创立了单光子药物分子影像的新时代。GE是目前唯一 具有药物和设备自主开发能力的公司，必将为PET-CT、SPECT-CT分子影像发展作出重要贡献。

参考文献:

  1. 谭天秩 主编 临床核医学 人民卫生出版社
  2. Kathryn A. Morton, et al. Gallium-67 Imaging in Lymphoma:Tricks of the Trade. J Nucl Med Technol 2000;28:221-231
  3. Dov Front, et al. Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma:Early Prediction of Outcome with 67Ga Scintigraphy. Radiology 2000;214:253-257
  4. Rachel Bar-Shalom ,etal. Camera-based FDG PET and 67Ga SPECT in Evaluation of Lymphoma: Comparative Study. Radiology 2003;227:353-360
  5. D Front ,et al. Ga-67 SPECT before and after treatment of lymphoma. Radiology 1990;175: 515-519
  6. Chajari M, Lacroix J et at. Gallium-67 scintgraphy in lymphoma: Is there a benefit of image fusion with computed tomography. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29(3):380-7
  7. Lawrence R.Bernstein Mechanisms Of therapeutic activity for Gallium. American Society for pharmacology and experimental therapeutics. 1998;50(4):665-682
  8. Kinuya, S, et al. Hypoxia as a factor for 67Ga accumulation in tumour cells. Nuclear Medicine Communications 2004;25(1) :49-53
  9. Zhongmingqian, et al. Target drug delivery via transferrie receptor-mediated endocytosis pathway. American Society for pharmacology and experimental therapeutics. 2002;54(4):561-587
  10. Troy H，et al. Assessment of Scatter Compensation Strategies for 67Ga SPECT Using Numerical Observers and Human LROC Studies，Journal of Nuclear Medicine 2004; 45(5 ):802-812
  11. Wells RW，et al. Comparing filtered backprojection and ordered-subsets expectation maximization for small-lesion detection and localization in 67Ga SPECT. Journal of Nuclear Medicine 2000; 41(8):1391-1399