放眼现在与将来：分子热点,全球关注
推动新的示踪剂从科研走向临床应用
美国食品和药物管理监督局(FDA)在推动核医学发展起了很重要的作用,并富有成效。挑战有助于选择那些潜在有用的示踪剂,并寻求一些方法快速和有效的推进临床应用和研究。来自美国Rockville FDA的Suleiman等人报告了关于放射性药物研究委员会(RDRC)的为推进新药临床应用研究而进行一系列积极而有效的举措。他们报告2003年全美国有84个放射性药物委员会研究机构 (RDRCs)通过用120多种标记化合物对2,797例患者进行了284项研究,其中一些药物列在图45中。研发新的药物很多,但关键是从这么多新药当中获得部分得到FDA的批准。十年前,唯一的18F-FDG新药批准机构(NDA)在美国伊利诺洲皮奥里亚市医院,后来就不再生产了。今天你在美国所看到的所有18F-FDG的工作都是在从事医药法律指导下进行的(也就是经医生开处方),在美国大概有100多个机构生产这种放射性药物。在这些及其它适合核医学实践方面,我们必须继续和FDA密切合作,并得到他们的大力支持。
图45 2003年全美国84个放射性药物研究机构分别用120多种不同标记化合物对2,797例患者进行了284项研究,其中图示可见被选择的一些放射性药物
来自纽约-Weill Comell医学中心和纽约Presbyterian医院的Vallabhajosula等人作了一个非常有趣的报告和介绍了他们顺利通过18F-FDG第二次NDA认证和作为唯一允许投入生产的机构的恰到好处的全过程。1997年,在SNM的推动下,FDA现代化法案指导FDA特别对PET药物强调需要建立标准生产车间(GMP)。1999年,FDA公布了PET GMP规程草案。2002年,FDA制定了GMP调整方案和指导原则,其主要内容是对有关大学和商业PET中心生产PET放射性药物的最低标准。2003年11月,Weill Comell医学中心提交了一个关于18F-FDG的简化NDA申请报告。2004年3月,简化NDA认证经修改、补充和完善后作为完整的NDA报告再次被提交,5个月之后,FDA同意将FDG纳入国家药品并在Comell生产。这给我们提供了一个模式,即如何将不同有用的示踪剂尽快推向临床应用。
美国药典(USP)在PET示踪剂准入方面仍占据重要作用。下面的这些示踪剂是FDA在2004年通过：如11C-一氧化碳(11C-CO),11C-氟马西林(11C-flumazenil),11C-甲基螺旋哌定酮(11C -mespiperone), 11C-蛋氨酸(11C-methionine),11C-雷氯必利(11C-raclopride), 11C-乙酸盐(11C-acetate),15O-水(15O-water),18F-氟多巴(18F-fluorodopa)。USP准入就是在医药法规实施,即州法律指导下使用这些药物。这些新药可以用于临床,但FDA还没同意进入社保(付还)。只有4种PET药物经过FDA同意用于临床并给以付款：18F-FDG,18F-氟化钠,13N-氨水,82Rb-氯化物。
来自纽约哥伦比亚大学和约翰霍普金大学的Waterhouse等人首次报告了用18F-FPS(一个与δ受体特异结合的放射性配体)进行安全性研究和脑显像评价。这是一个在试验和验证中富有挑战性新的领域。随着影响神经递质传递过程的放射性示踪剂不断研发,使得我们更加了解相对于以往常规核医学中熟悉的非常小的剂量显像所产生的生物学效应作用。由于受体结合的放射性配体通常不是真正的示踪剂,但有微弱的放射性药物作用。11C-carfentanil就是个例子,常用于阿片受体显像,我在1984年曾做过这个PET显像。我不介意所有的患者都进行45 min显像,它是阻断性药物甲芬太尼药理效应的标志。Waterhouse 等人研发了18F-FPS,注射示踪剂量,即将用于临床诊断的剂量在11例参与者研中究没有诱发任何与临床关联的效应作用。下一步毒性试验取决于它的比放射性活度, 由此来决定临床毒性试验的累积剂量。
目前分子医学正在广泛用于药物设计和研发,至少需要30年的时间才能到这一步。1983年首次报道了人体多巴和阿片神经受体显像,在此以后很快,我们和药物公司的科学家合作进行了一些对比性研究。今天好几家遍布世界各地的药物公司有他们自己的分子显像实体,包括Merck,GlaxoSmithKline和Pfizer。仅Merck公司就有5台PET扫描仪-其中几乎有一半在加拿大,更多的在其他发达国家。为了促进放射性药物的准入,下面是我自己的一些建议性规章制度。
.提交给RDRC和FDA报告,毒性试验应该是在单个剂量,即诊断剂量的10-100倍。
.在提交给FDA报告之前对于正常人体成分或要素的示踪剂情况下,RDRC规章应是指导准则。
.RDRC的患者结果应该公布在英特网上作为资源共享。
.不是正常人体成分或要素的放射性药物应该直接到FDA申请按规定批准方案用1个毒性剂量试验进行常规0期和1期验证。对于稳定的药物,通常用3倍的剂量进行毒性试验,其中不少于三分之一的还要进行放射性示踪剂试验。
.商业研发的所有新的放射性药物都需要FDA II期和III期试验规程指导下的NADs。
.所有的机构的GMP必须标准化。
.所有的临床2期和3期试验研究结果必须公布在英特网上。
风险评估
风险评估和早期诊断的研究很早就开始了。好几年以前我就说过："一个正常的人就是没有做过不恰当检查的人"。经过仔细考虑后和看到核医学越来越多的对危险因素的详细检查增加,我开始比以往更加相信这是真的。这有几个来自大宗医学文献的例子。Boon等人发表了一篇关于安静状态下脑缺血与高血压和糖尿病有关的文章(J Hypertens.2000;18:1355-1364)。原发性高血压病患者发生安静状态下脑缺血的罹患率在没有进行标准化技术处理研究的百分比从15%-57%不等。有两项研究是用99mTc-MIBI SPECT显像来评估II型糖尿病患者安静状态下缺血的罹患率。一项研究(De Lorenzo et al,；Am J Cardiol.2002；90：827-832)用99mTc-MIBI SPECT运动负荷显像发现这些患者中有26%发生安静状态下缺血,而在腺苷负荷的SPECT研究(Wackers et al；Diabetes Care.2004；27：1954-1961)中为22%。在SNM会议上,来自加拿大魁北克弗朗西斯科医院和Laval大学中心医院的Cote等人报告对595例原发性高血压患者用99mTc-MIBI进行了负荷试验研究。他们发现糖尿病和非糖尿病高血压患者的安静状态下的冠状动脉疾病的发生率分别为42.7%和27%。糖尿病患者安静状态下可逆性缺血的发作和严重程度非常明显,蛋白尿和呼吸困难是原发性高血压和糖尿病患者的安静状态下缺血很明显的预警。
在另外一个有关危险因素的报告中,来自加利福尼亚大学洛杉矶分校的David Geffen医学院的Schindler等人指出肥胖和冠脉循环障碍有关,研究结果表明异常增加体重与对冷升高血压试验中的异常循环反应有关。在明显肥胖病人,这种损害始发与相关的冠脉舒缩的内皮细胞引起,然后发展成所有血管扩张能力受损。
放射性核素治疗
图46说明了自1966年后关于放射性核素治疗的报告论文数量。再一次我认为,放射性核素治疗的报告论文数的上升后处于稳定的水平可能代表了其他的诸如美国临床肿瘤协会对本领域的兴趣,他们同样能为核医学新的研究结果进行交流提供论坛。再说历史上很有趣的发现是,放射性核素治疗源于半个世纪以前,它用放射性碘治疗甲状腺腺癌。今天,CD20抗原已经用于非小细胞肺癌和其它疾病的诊断和治疗。在最近的大会委员会电话会议上,国际癌症协会主席医学博士Andrew von Eschenbach讲到了用放射性免疫治疗剂抗-CD20治疗淋巴瘤病人,这些患者的细胞都表达CD20(图47)。以前认为无法治愈的这些患者,现在可以获得75%完全缓解率。
图46 1997-2005年美国核医学年会有关放射性核素治疗的大会交流论文数目
图47 放射性免疫治疗剂抗-CD20证明治疗表达CD20的淋巴瘤患者有效。一些以前认为无法治愈的病人有75的完全缓解率。在干细胞和血浆细胞上并没有CD20的表达
来自德国Zetralklinik Bad Berka 的 Baum等人在本次会议上报告了对346例恶性侵袭性内分泌肿瘤患者注射90Y和177Lu-DOTA-Tyr3-octreotate多肽受体靶向药物进行治疗的临床研究结果。来自Tel Aviv大学的Zwas等人描述了对干细胞移植病人进行Zevalin的治疗应用。干细胞移植之前用Zevalin药物控制治疗是安全的,并能改善难以控制或顽固性的非霍奇金淋巴瘤患者的治疗效果。在预想当中一年的反应率是67%,远好于高危病人组进行标准干细胞移植的20%期望反应率。
提高技术和加强竞争意识
对分子医学的需求将会继续增加,国外的竞争将是一个主要刺激增加的因素。例如韩国已经研制出了13-Mev 质子KIRAMS-13回旋加速器,目前已经在汉城运行,另外已有其他6家韩国机构订购。有趣的是这台机器花费50万美元,而不是通常的回旋加速器所需的250万美元。韩国的同仁告诉我由于对产品的需求增加,机器的价格将上涨到60万美元。竞争刺激需求增长,Adam Smith把这个原则叫做"看不见的手"
另一个刺激增长的因素就是PET技术正在快速进入国外市场。例如来自中国锦州中心医院和中国人民解放军总医院的张等人报道了11C-胆碱的高度自动合成方法。15 mA反应10 min的产量是2,500 MBq,11C-CH3I到11C-胆碱放射化学合成的全部时间仅需要8 min。
来自日本石狩湾医药研究中、Fujisawa药物有限公司和东京大学的Murakami等人报道了有关放射性核素示踪剂生产技术正在改善和提高的另外一些方法。他们的报告集中在活体实现重复显像的15O-脱氧葡萄糖的超速合成技术。图48显示了合成仅仅需要几分钟的流程图。
来自日本Fukui大学的Sun等人报告了18F-氟乙酸钠的全自动合成方法。
图48 可多次流程图用于活体显像15O-脱氧葡萄糖的超速合成流程图,合成过程仅需要几分钟