放眼现在与将来：分子热点,全球关注

趋势

这是历史上首次出现,在2005年的核医学年会上,来自美国以外国家的论文报告数目超过来自美国本土的论文报告数目(表1)。我由衷建议我们以热烈的掌声来欢迎那些远道而来的朋友,并且向他们对本届年会以及在过去的许多年间所作出的巨大贡献表示诚挚的感谢。 1975年,我有幸到圣路易斯华盛顿大学从事PET研究,当时是通过呼吸碳[11C]-一氧化碳(11C-CO)来作为血池显像剂。正如图2所示,PET与单光子示踪剂距今已有较长的历史,这说明在核医学年会上所报告的关于正电子发射型示踪剂的论文要早于PET的常规临床应用,而关于单光子示踪剂的论文亦早于SPECT的常规临床应用。图2显示,关于正电子及单光子示踪剂的论文数量呈逐年递增的趋势,直到1999年为止(那时出现了临床PET/CT)平均每年增加37篇。也正是从那时候起,关于正电子示踪剂的论文篇数翻倍增加。在过去的8年间,关于SPECT的论文数量保持在相对稳定而较高水平上,大约是300篇。SPECT论文所占百分比的减少,正好反映了PET/CT的发展。仅以过去2年情况来看,关于PET/CT的论文从96篇增加到242篇(表2)。同样,关于SPECT/CT的论文数目自从2003年以来,也经历了相同的增长趋势(增加了一倍)。保守估计,关于SPECT/CT的研究在将来会有一个大的进展。

表1. 2004与2005年SNM年会摘要

图2. 左 1983-2005年间,SNM年会上PET与SPECT论文数目。右:1983-2005年间,每次年会上,PET与SPECT论文数在总论文数中所占的百分比

表2. 2005年关于图像融合的论文数

在本次会议上,肿瘤学研究仍占主导地位,包括口头和壁报交流的论文数目在内,共有688篇论文(图3)。从所录用的论文数量上可以反映出该研究领域取得了令人瞩目的成就。在SNM会议的壁报展厅内,许多壁报板上未见有论文张贴,这说明组委会是按照一定的录用标准来挑选论文的,一部分是用于口头报告,而其他的是用于壁报展示。该两种交流形式的论文总数反映了核医学技术发展水平,并且提供了关于在该研究领域转变关注焦点的依据。直到大约1993年左右,每年增加20篇关于肿瘤研究的论文。1993年,随着临床PET的应用以及SPECT的改进,每年大约增加48篇论文,增长数目翻倍。

图3. 左：1983-2005年间,SNM年会关于肿瘤研究的论文数目。右：1983-2005年间,关于肿瘤研究的论文数占总论文数的百分比

神经科学研究处于第二位,有254篇论文报告(17％),心脏学研究有200篇交流论文居于第三位(13％)。 18F工作的交流论文数继续领先于其他的正电子显像剂(图4)。在本次会议中,共有638篇关于18F研究的口头和壁报交流论文。其中有490篇论文是关于氟代脱氧葡萄糖(FDG)内容。另外,根据图4所示的示踪剂,可以看到关于氮[13N],镓[68Ga],碘[ 124I],铷[82Rb],铜[ 64Cu] 等示踪剂的报告各有超过10多篇的论文,这说明研究者继续应用不同的放射性核素来探索开发新的显像剂。例如,美国现有45家研究机构应用82Rb进行研究,主要是与CT血管造影术相结合。

图4. 1983-2005年间,SNM年会上报告的关于选择性正电子发射型示踪剂研究的论文数目

关于锝[99mTc]及其他单光子核素的研究论文数量最多(图5)。但是,需要提醒的是,在2004年,美国大约7,000多个地方进行了18,000,000次SPECT扫描。那么,将会发展更新的,更专业的单光子仪器吗？在本次会议上,来自美国巴尔地摩约翰霍普金大学的Liu 等报告了关于该种仪器的论文,在文中他们描述了一种旋转型多切割倾斜孔SPECT乳房造影术。他们在传统的照像仪上安置了一个特殊的准直仪结构,并且将该仪器的检查结果与平面荧光乳房造影术所探测到的乳房病灶结果进行比较。该技术的优点在于它易于实现(因为它是使用现成的SPECT系统),相机能够置于靠近乳房的位置,而且所获得的图像具有很高的空间分辨率。

图5. 1994-2005年间,SNM年会上所报告的运用选择性单光子放射性核素进行研究的论文数目

趋向分子研究热点

是否已经到了将SNM更名为分子医学学会的时候？这是一个关于旧观念的新名称。如今的核医学发展正超越分子显像这个概念。它包括应用单个分子探针进行体外研究,并且将越来越对基因分型提供重要的信息。这个观念可谓历史悠久,至少追溯至1943年。当年,Georg de Hevesy 获得诺贝尔化学奖时,曾将放射性示踪剂描述为"同位素示踪剂"。核医学的空间分辨已经从整体水平逐步发展至器官、组织、细胞乃至分子水平。可以说,没有任何一个领域能像核医学一样,其分辨程度能够达到每分钟、每毫升组织中的微摩尔基础水平。时间是一个关键参数,因为我们是同时监测机体过程以及整体状态。正是基于这个原因,我们必须始终如一地致力于将PET/CT研制成一种四维的显像技术,尤其是在对同一个患者进行连续性研究时更应该如此。

当组织学知识与生物化学以及分子影像学知识相互补充时,核医学的研究焦点顺理成章地就从细胞水平转移至分子水平。显而易见地,组织学也将继续得以发展。组织学使我们能够在细胞水平上进行观察,但是该种方法存在缺陷,即无法定量分析,并且只能在特定的组织部位进行观察。而PET, SPECT以及光学示踪剂显像技术使得我们能够更深入到分子水平,并且引导我们在核医学的实践以及研究工作中产生新的假说,具体如下所示：(1) 我们可以根据与患者疾病(表型)相关的结构(状态)、局部化学作用(过程)以及组织病理学等方面,来定义疾病。(2) 既然我们能够在分子水平上定义疾病,那么我们也就能够设计更加有效的药物。(3) 我们可以根据病灶组织在每分钟、每毫升微摩尔单位水平上所表达的异常分子过程,来治疗疾病。如今进行分子医学研究,存在如下问题：患者患有何种疾病？患者的病灶在哪里？下一步将会发生什么情况？关于该疾病我们能够作些什么？治疗的最佳时机是什么时候？治疗是否有效？治疗结束后是否还存在问题？是否存在复发等问题？然而,我们不应当仅仅将注意力集中在患者的病因上。相反,我们应该从定位、结构、功能与生化过程等方面来寻找关于该疾病的可修饰的分子表征。最终,正如应用先进的分子医学使得对患者疾病的诊断实现个体化,我们将从局部分子水平、反应过程或者变化形式等方面来特征性地表现出疾病的分子表征。应用定量PET/CT,PET/CTA,SPECT/CT,SPECT/MRI或者光学显像技术,疾病研究将继续朝着定义分子局部反应过程的方向发展。

在今年的年会上,研究报告涉及了如下的分子状态或者反应过程：糖酵解,增生,乏氧,血管发生,胆碱代谢,受体表达,转运体表达,抗原表达,细胞凋亡,基因运载以及多药耐药性。 例如,来自以色列Tel Aviv Sourasky 医学中心,Kfar Saba Sapir 医学中心和Tel-Aviv大学的Even-Sapir 等报道了通过PET/CT检查意外发现的恶性肿瘤以及癌前病变。在2,360例患者中,有156例可疑患者得到确诊,其中44例是偶然发现原发灶的。27例患者确诊为转移病灶位于非典型位置,这种差异性的造成通常是由于18F-FDG对已知的原发病灶以及其他的转移病灶具有亲和性。

分子影像与遗传学

James Watson与Francis Crick 对DNA分子结构的阐明正好昭示着现代核医学的兴起。如今,经历了半个多世纪,健康卫生事业的一个主要特征就是将分子显像、遗传学以及药理学结合起来,提供崭新的观念、治疗以及诊断方法。其中分子显像包括体外显像以及体内显像发挥着重要的作用。

来自德国海德堡癌症研究中心,Klinikum Ludwigschafen和Rostock大学的Strauss等应用基因芯片在结肠直肠癌患者中寻找新的诊断靶点。他们通过鉴别分子靶点用于研发示踪剂,并且识别了大型数据库的作用模式(图6)。显而易见,我们能够运用现已掌握的放射性核素图像处理和分析方法,以及其他的显像类型,来从事这些基因库的研究。

图6. 基因芯片分析以识别分子靶点,用于示踪剂的研发。左图：肿瘤组织与参考组织的比率。右图：圆圈区域的放大视图。GRP＝胃泌素释放肽。诸如此类的技术可用于识别大型数据库模式

来自德国癌症研究中心,波兰华沙技术大学和瑞士苏黎世大学Pan等应用相同的软件平台联合分析PET与基因芯片的信息。他们通过该强大的分子显像软件技术,使得基因表达可视化(图7)。然后,他们选择感兴趣的基因片断进行后续的识别,通过再次的分析过程,将基因显像与放射性核素以及其他示踪剂显像相结合并且图解说明。

图7. 应用强大的分子显像软件使得基因表达可视化,并且选取感兴趣的基因片断进行后续分析,该过程说明了基因显像与放射性核素及其他示踪剂显像技术相结合所产生的增效作用

关于从基因型到表型转化的一个极好例子是由来自美国(Upton,NY)Brookhaven国家实验室,英国伦敦Kings学院,纽约州立大学(Stony Brook)和国立药物滥用研究所(Bethesda, MD)的Fowler 等报告的研究工作。该研究小组所关注的是基因型是否与表型相关联的问题。他们应用11C-氯吉灵进行PET显像,以研究大脑单胺氧化酶(MAO)A与MAO A基因型之间的关联。对23例健康、无吸烟男性进行研究(所有人的年龄、教育程度以及社会经济地位相匹配),结果发现14例具有高MAO A基因型,9例具有低MAOA基因型。通过核技术测定MAO的活性,发现其活性是与枕叶皮质、前楔叶、额前皮质以及脑干的基因型有关。

关于从基因型到表型转化的另一个典型例子是由来自德国基尔Schleswig-Holstein大学医院的Mueller等所作的报告。该研究小组应用18F-FDG PET观察健康受试者骨骼肌与肝脏的葡萄糖代谢,这些受试者具有另一种基因型,即遗传性脂肪酸蛋白结合性多态现象。他们对1,200例受试者进行了研究,其中60％具有基因型GGAA,40％具有基因型TTTT。通过研究,发现这些正常受试者的2个表型中,只有肌肉的18F-FDG 摄取以及18F-FDG 标准摄取值(SUV)有显著差异。基因型是GGAA者具有较低的葡萄糖代谢与SUVs,并且容易诱发糖尿病。基因型是TTTT者具有较高的葡萄糖代谢与SUVs,作者认为这有助于保护那些受试者免患II型糖尿病。

趋向四维,容积图像融合技术的发展

我们生活在一个四维空间里。来自美国加洲斯坦福大学的Quon 等报告将纵隔镜检查、结肠造影术与支气管造影术所表现的结构和功能与三维的PET/CT完美地结合起来,以用于术前评价。我从2005年本次年会录用的放射性核素显像论文中选取一例有关支气管造影术与18F-FDG 显像的报告(图8)。这例成像的重要特点在于它应用三维多层螺旋CT对一位肿瘤患者进行成像,以提供精细的肺部解剖结构,并且应用18F-FDG 显像可见原发癌病灶异常放射性摄取灶和检出隐藏在支气管后的FDG摄取增高的转移淋巴结。将CT反映精细解剖结构与18F-FDG PET反映功能代谢的两种影像进行图像融合而获得的这种具有高空间分辨率和高精确度的图像,使得我们能够区分病灶是位于隐藏在支气管之后的淋巴结内,而不是位于支气管之内。 早期显像技术预示着今日图像融合技术的发展。1957年在英国伦敦Hammersmith医院,我负责在给患者注射碘[132I]之后,将盖革-米勒计数管(Geiger-Muller,GM)放置在一个塑料网格中的不同点中。 然后我们绘出等计数曲线图来判断颈部的小结节是否对碘具有高亲和作用,据此判断决定该小结节是否恶性的。次年约翰霍普金大学有学者将Benedict Cassen 与David Kuhl的概念结合起来,研制了扫描仪,以用于放射性活性分布的自动照相记录。这种自动照相记录方法优于先前用于记录放射性的点阵法。纵观这些早期的技术进步,我们应当时刻提醒自己必须继续大步向前进。

图8 2005年SNM最佳年度影像。三维PET/支气管造影术多层 CT融合图像进行术前评价。从图中可以看到隐藏在支气管后面的18F-FDG-异常摄取增高的淋巴结

就像来自日本千叶国家东方肿瘤医院和东京GEYokogawa医疗系统的Nurakami先生等人在会上做的报告一样,核医学的新四维影像的发展(包括3D PET/CT血管造影术)确实给人很大的惊喜。这个研究小组显示了四维容积影像,通过局部18F-FDG-亲和聚集,并把它配准在提供精细的解剖结构的体层摄影术血管造影(CTA)(图9)进行图像融合所获得的四维图像,促进了影像指导下的治疗计划技术发展。把四维图像引入治疗领域后,不论是注射治疗,激光治疗还是其他高效非侵入性外科治疗,这种技术要求相当精确的融合方法。

图9 通过18F-FDG-亲和浓聚以及由CT血管造影术所提供的精确解剖位置进行图像融合,四维容积成像技术可以促进治疗计划的实施。这种技术引入治疗领域时需要精确的图像融合方法

Hacker等人报告了多排螺旋CTA在功能相关性冠状动脉病变方面的检测,并且将之与核医学甲氧基异丁基异肼(MIBI) SPECT心肌血流灌注检查结果作了比较(图10)。他们发现多探头CT识别缺血区域的灵敏度为45%,且阳性预测值达到29%。他们得出结论为：尽管心肌血流灌注显像在冠状动脉功能损害相关性方面的评价仍然是必须的,但多探头CT能够显示心肌灌注显像正常的患者的病变结构,因此,将二者进行图像融合获得信息对患者来说是最好的方法。

图10 多排螺旋CT冠脉造影(左)能检出MIBI SPECT心肌血流灌注(中)没有发现异常的结构病变。这两种方法融合(右)能获得更多的附加信息

如前所述, 图像融合已经不再是一个新的概念。在美国约翰霍普金大学医院多年以前,我们放射科常规拍摄X线片,在X线片上我们将甲状腺扫描图进行对位配准。比如：在图11上看到的病人舌头根部放射性碘分布的直线性图像,颈部甲状腺的正常部位没有示踪剂的摄取,放射性碘浓聚部位证明这是一个异位舌下甲状腺,这就意味着要避免伤害性的手术,这个肿物不能做手术。

图11 图像融合已经不是一个新概念,半个世纪以前,在作者的工作单位常规将放射性核素扫描图像配准在标准X线片上,这里,放射性碘在病人舌根部分布的直线性图像和颈部缺乏浓聚表明异位舌下甲状腺的存在,这提供了避免不必要手术的重要信息

2005 SNM年会中包括327篇关于图像融合的口头和壁报交流论文。来自美国费城彼兹堡大学医学院的Shammas等报道了一个在怀疑复发或转移的高分化甲状腺癌病人中所作的关于18F-FDG.PET/CT的研究,61位病人中有27位病人(44%)改变了治疗方案。来自美国新泽里洲医学院的Zuckier等人研究显像/视觉成像图像融合以进一步改进对异常甲状腺组织的定位,这个研究强调了这样一个事实：虽然杂合的、单机架显像已经并将继续对医学产生巨大的影响,但是,我们仍需要继续开发图像融合方面的软件,从而使多种影像设备能兼容,并将所获得的图像能有效地进行配准,即图像融合。显像和视觉成像改进了对异常甲状腺组织的定位(图12),通过进行核示踪技术研究,作者们给病人拍摄了照片,并将这个光学图像融合在放射性碘分布的影像上,这种改进后的定位方法对甲状腺手术治疗决策最有帮助。